氧化应激与单纯性肥胖及2型糖尿病的关系

４４２　Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｍ　２０１０，Ｖｏｌ　３８　Ｎｏ　５　综述与讲座　氧化应激与单纯性肥胖及２型糖尿病的关系　赵关键词　氧化性应激肥胖症糖尿病，２型彦孙桂香　胰岛素分泌细胞综述文献（主题）　胰岛素抗药性正常情况下，机体氧化和抗氧化防御体系处于动态平　衡。单纯性肥胖及糖尿病患者长期处于慢性高血糖和高血脂　状态，其细胞内尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶　（ＮＡＤＰＨ）氧化途径被激活，活性氧簇（ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）增加，引起细胞正常生物活性下降，能量代谢、　细胞信号转导及其他功能紊乱。氧化应激可以诱发胰岛素抵　抗（ＩＲ）和Ｂ细胞功能损伤＿１＿，还可以引起糖尿病的某些并发　症［２－３］，笔者将氧化应激与单纯性肥胖及２型糖尿病发病机制　中的关系做一综述。　１氧化应激　机体摄人的氧９０％在线粒体内进行氧化磷酸化，线粒体　基质在氧化磷酸化过程中产生了大量的氧自由基，因此，有　１％　２％的氧从线粒体呼吸链逸出形成ＲＯＳ。ＲＯＳ在体内主　要以超氧阴离子、过氧化氢及羟自由基等形式存在。机体活　性氧产生过多或（和）机体抗氧化能力下降致活性氧清除不　足，导致ＲＯＳ在体内增多并引起细胞氧化损伤的病理过程，　称为氧化应激。氧化应激主要通过损伤的ＤＮＡ碱基、蛋白质　氧化产物及脂质过氧化产物等参与许多慢性进行性疾病的　发生和发展，肥胖患者常伴随氧化应激的增加　。　２氧化应激与单纯性肥胖　肥胖是长期能量摄人超过能量消耗导致体内过多的能　量以脂肪形式聚集达到损害健康程度的状态　。儿童单纯性　肥胖是由某些生活行为因素所造成的肥胖，先天性遗传病、　代谢性疾病及神经和内分泌疾病所引起的继发性病理性肥　胖除外旧。肥胖是糖尿病和心血管疾病的主要危险因素，脂肪　组织分泌的多肽如脂联素、瘦素、抵抗素及肿瘤坏死因子等，　参与了诸如ＩＲ、糖尿病及高血压等的发生和发展　。肥胖诱　导分子氧产生自由基涉及多种机制【９】，如肾素血管紧张素系　统上调导致超氧阴离子产生增加，同时促进巨噬细胞摄取低　密度脂蛋白（ＬＤＬ），增强脂蛋白氧化；体内抗氧化防御机制　减弱，如超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）降低，包括红细胞谷胱甘肽　和谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ—Ｐｘ）减少等『１Ｏｌ。肥胖患者体内氧　化应激水平明显升高【ＩｌＪ，并发生与肥胖相关的血管并发症。　丙二醛（ＭＤＡ）是脂质过氧化反应中的小分子产物，其含　量可间接反映自由基产生情况和机体组织细胞的脂质过氧　化程度。维生素Ｅ作为抗氧化剂可抑制脂质过氧化反应，保　护机体免受自由基损伤。与正常儿童相比，肥胖儿童血浆的　ＭＤＡ水平明显升高，维生素Ｅ水平明显降低。控制饮食６个　月后，肥胖儿童的体质量指数（ＢＭＩ）和腰臀比（ＷＨＲ）下降，　ＭＤＡ含量明显减少，表明氧化应激减轻；在恢复自由饮食６　个月后，肥胖儿童ＢＭＩ和ＷＨＲ上升，ＭＤＡ含量明显增加Ｉ１２１，　证实了氧化应激与肥胖的关系。　３氧化应激与２型糖尿病　２型糖尿病的根本原因是胰岛素分泌能力下降和ＩＲｌ　３１。　当ＲＯＳ产生与内源性抗氧化防御系统对ＲＯＳ的消除能力失　去平衡时，ＲＯＳ过度蓄积导致细胞损伤。２型糖尿病时高血　糖可诱导氧化应激，后者又参与外周组织ＩＲ的发生发展　。　故ＩＲ与高氧化应激状态互为因果。　３．１氧化应激引起Ｂ细胞功能缺陷　如果ＲＯＳ诱发的ＩＲ　未能得到有效控制，胰岛８细胞ＳＯＤ、过氧化氢酶（ＣＡＴ）、　ＧＳＨ—Ｐｘ的含量及活性相对较低，对ＲＯＳ介导的损害非常敏　感，ＲＯＳ可直接损伤胰岛Ｂ细胞，还可通过影响胰岛素合成　和分泌的信号转导通路间接导致Ｂ细胞损伤凋亡。这些通路　包括激活ｃ—Ｊｕｎ氨基末端激酶，应激激活蛋白激酶（ＪＮＫ／　ＳＡＫＰ）途径、氨基己糖途径、核因子ＫＢ及ｐ３８丝裂原活化蛋　白激酶途径等。　高糖可使线粒体ＲＯＳ增多，ＲＯＳ则可诱导ＤＮＡ链断　裂，激活聚ＡＤＰ一核糖基聚合酶。聚ＡＤＰ一核糖基聚合酶将　ＡＤＰ一核糖基聚合体聚集到磷酸甘油醛脱氢酶　，使其活性下　降，从而激活多元醇、晚期糖基化终末产物、蛋白激酶Ｃ及氨　基己糖途径。激活的氨基己糖途径产生的氨基葡萄糖可增加　过氧化氢（Ｈ２０　）水平，糖基化作用可升高Ｂ细胞内Ｎ一乙酰　氨基葡萄糖（０一ＧＩｃＮＡｃ）水平。Ｏ—ＧｌｃＮＡｃ在其转移酶作用下　可以连接到细胞蛋白质的丝氨酸，苏氨酸残基上，形成不同　类型的糖胺化蛋白，从而促进细胞的凋亡。　胰岛素表达受２个关键蛋白的调控，一个是胰腺十二指　肠同源１（ＰＤＸ一１），一个是ＲＩＰＥ一３ＰＩ激活子ＭａｆＡ蛋白，它　们能与胰岛素ｍＲＮＡ的启动子结合，调控胰岛素基因表达。　氧化应激下调了胰岛ＰＤＸ—ｌ、ＭａｆＡ蛋白的表达，上调了抑制　胰岛素启动子活性的转录因子ＣＣＡＡＴ增强子结合蛋白Ｂ　（Ｃ／ＥＢＰＩ３）水平，从而抑制胰岛素基因表达，降低胰岛素水平旧。　３．２氧化应激导致ＩＲ近年来，越来越多的证据证实氧化　作者单位：３０００７４天津市儿童医院　审校者　天津医药２０１０年５月第３８卷第５期　应激参与了ＩＲ的形成。有学者认为，ＩＲ是机体在细胞水平　对ＲＯＳ产生过多的一种生理性防御机制岬１。胰岛素信号传递　受阻或减弱是导致ＩＲ的主要原因。胰岛素与靶细胞膜表面　胰岛素受体结合后，活化受体酪氨酸蛋白激酶，进而磷酸化　激活胰岛素受体底物（ＩＲＳ），后者再激活磷脂酰肌醇一３激酶　（ＰＩ一３Ｋ），引起一系列蛋白质磷酸化级联反应．最终启动葡萄　糖摄取和细胞相关功能基因表达。这一转导过程中某些关键　分子活性或数量的变化是影响胰岛素敏感性的重要机制。　ＲＯＳ类似于第二信使的信号分子，其激活许多氧化还原敏感　性的信号通路，这些通路被激活后，使氧化还原敏感性丝氨　酸，苏氨酸激酶信号级联活化，抑制胰岛素刺激的酪氨酸磷　酸化，从而导致胰岛素受体或ＩＲＳ蛋白的丝氨酸或苏氨酸位　点的不连续磷酸化增加，导致胰岛素信号传导通路下游信号　分子如ＰＩ一３Ｋ等活性降低，通过降低胰岛素的生物效应而导　致ＩＲ　ｃ　Ｉ。此外，丝氨酸磷酸化的ＩＲＳ易被蛋白酶降解，导致胰　岛素作用通路信号传导受阻、糖利用下降，弓ｌ起Ｉ　Ｒｌｌ１　ＩＲＳ一１基因敲除小鼠只有轻微ＩＲ，解剖发现该小鼠胰　岛增大但功能接近正常；ＩＲＳ一２基因敲除小鼠ＩＲ严重，葡萄　糖利用障碍，胰岛８细胞分泌功能衰竭，最终死于糖尿病，解　剖证明其胰岛严重缩小。研究者认为受体后缺陷机制导致胰　岛Ｂ细胞功能衰竭是２型糖尿病致病的核心理论　Ｊ：　抗氧化剂尤其是莲子凝集素ｆＬＡ）能提高糖尿病模型动　物胰岛素敏感性ｐｏｔ。维生素ｃ、ＬＡ、维生索Ｅ及胡光甘肽　（ＧＳＨ）等抗氧化剂均可提高机体对胰岛素的敏感性，说明氧　化应激与胰岛素敏感性相关。　综上所述，肥胖患者氧化应激水平升高，氧化应激信号　通路被激活、氧化应激信号分子ＲＯＳ过度蓄积，会导致ＩＲ　和胰岛Ｂ细胞损伤，并在糖尿病及其并发症的发生、发展过　程中起着重要作用。深入研究氧化应激与糖尿病之间的相互　关系，不仅有助于了解糖尿病及其并发症的发病机制，而且　将为其治疗提供新的策略。除单纯降糖治疗外，临床上还可　确立以抗自由基作为靶点的多途径防治儿童糖尿病及其并　发症的方案，这可为有糖尿病家族遗传史的高危人群提供预　防选择。　参考文献　［１】Ｆａｒｄｏｕｎ　ＲＺ．Ｔｈｅ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ｅ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２００７，２９（３）：１３５—１４８．　ｆ２１　Ｐａｎ　ＨＺ，Ｃｈａｎｇ　Ｄ，Ｆｅｎｇ　ＬＧ，ｅｔ　ａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｄａｍａｇｅ　ｔｏ　ＤＮＡ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｗｉｔｈ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ【ＪＪ．Ｂｉｏｍｅｄ　Ｅｎｖｉｒｏｎ　Ｓｃｉ，　２００７，２０（２）：Ｉ６ｏ一１６３．　［３】Ｄａｖｅ　ＧＳ，Ｋａｌｉａ　Ｋ．Ｈｙｐｅｒｓｌｙｃｅｍｉａ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｘｉｄａｔｂｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔ？ｑ￣ｅ一１　ａｎｄ　ｔｙｐｅ－２　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｄ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２００７，５３（５）：６８—７８．　【４】Ｍｅｉｇｓ　ＪＢ，Ｌａｌ＇ｓｏｎ　ＭＧ，Ｆｏｘ　ＣＳ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ，　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ａｎｄ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｒｉｓｋ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ：ｔｈｅ　Ｆｒａｍｉｎｇｈａｌｎ　４４３　ｏｆｆ－ｓｐｒｉｎｇ　ｓｔｕｄｙ　ｌＪ１．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，２００７，３０（１０）：２５２９—２５３５．　Ｉ５】　Ｇｏｕｇｅｏｎ　Ｒ，Ｍｏｒａｌｓ　ＪＡ，Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ　ｎｆ　ｗｈｏｌｅ—　ｂｏｄｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｍｅｔｂａｏｌｉｓｍ　ｉｎ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｄ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａ—　ｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，２００８，３ｌ（１）：１２８—１３３．　【６】Ｔｅｎ　Ｓ，ＢｈａｎｇｏｏＡ，Ｒａｍｃｈａｎｄａｎｉ　Ｎ，ｅｔａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ａｎｄ　ｙｏｕｎｇ　ａｄｕｌｔｓ：ｗｈｅｆｌ　ｔｏ　ｓｃｒｅｅｎ　ｆｏｒ　ｐｒｅｄｉａｈｅｔｅｓ　ＩＪ１７　Ｊ　Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔ１ａ），２００７　２Ｏ（９）：９８９－　９９９．　【７】　Ｖｅｌａｓｑｕｅｚ—Ｍｉｅｙｅｒ　Ｐ，Ｎｅｉｒａ　ＣＰ，Ｎｉｅｔｏ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｏｂｅｓｉｔｙ　ａｎｄ　ｃａｒ—　ｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ＩＪ１．Ｔｈｅｒ　Ａｄｖ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，　２００７，ｌ（１）：６１－８１．　【８】Ｎａｇａｅ　Ａ．Ｆｕｊｉｔａ　Ｍ，Ｋａｗａｒａｚａｋｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｍｐａｔｈｏｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｏｘ　ｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｒａｉｎ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｅｌｅｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｏｂｅｓｉｔｙ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［』】．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００９，Ｉ　Ｉ９（７）：９７８—　９８６．　【９】Ｋｕｍａｎｙｉｋａ　ＳＫ．Ｔｈｅ　ｏｂｅｓｉｔｙ　ｅｐｉｄｅｍｉｃ：ｌｏｏｋｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｉｍ，ｒ［ＪＩ．Ａｍ　Ｊ　Ｅｐｉｄｅｎｆｉｏｌ，２００７．１６６（３）：２４３—２４５．　【１０】Ｍｕｓａａｄ　Ｓ。Ｈａｙｎｅｓ　ＥＮ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｏｂｅｓｉｔｙ　ａｎｄ　ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ　ｃａｒ—　ｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｖｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ　Ｒｅｖ．２００７，２９（１　１：９８一ｌ　ｌ　４　【１　ｌ】Ｈｏｕｓｔｉｓ　Ｎ，Ｒｏｓｅｎ　ＥＤ，Ｌａｎｄｅｒ　ＥＳ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ｈａｖｅ　ａ　ｃａｕｓａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｆｏｒｍｓ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ｝Ｊｊ　Ｎａｔｕｒｅ．　２ｏ（）６，４４０（７０８６）：９４４—９４８．　［１２】ＷｙｃｈｅｒｌｅｙＴＰ，Ｂｒｉｎｋｗｏｒｔｈ　ＧＤ，ＮｏａｋｅｓＭ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｃａｌｏｒｉｃ　ｒｅ・　ｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ａｎｄ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｅｘｅｒｃｉｓｅ　ｔｒａｉｎｉｎｇ　ｏｎ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｏｂｅｓｅ　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａ—　ｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ，２００８，ｌｏ０　１）：１０６２—１０７３．　【ｌ　３】Ｂａｒｉｌｌａｒｉ　Ｇ，Ｆａｂｂｒｏ　Ｅ，Ｐａｓｃａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｐ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