张红顾正平（吉林正德药业有限公司，吉林133100）
TheStudyofWhiteningMechanismandDesignofFormulation
ZHANGHong,GUZheng-ping(PharmaceuticalLtd.ofJilinMasanori,Tumen,133100,China)
摘要：本文主要对黑色素的形成机制进行了阐述，并从胞内因素，胞外因素，外源因素这三方面进行了详细的讨论，对美白产品的配方研发提出设计方案，最后对美白化妆品的前景进行了展望。
关键词:美白机制；配方设计；未来展望
Abstract：Inthispaper,theformationmechanismofmelaninaremainlydescribed,andthreeaspectswerediscussedindetail,in⁃cludingintracellularfactor,extracellularfactorandexogenousfac⁃tor,andtheformulationdevelopmentdesignschemeofwhiteningproductwereproposed,andfinallythefutureprospectofwhiten⁃ingcosmeticswereforecasted.
Keywords:whiteningmechanism;formulationdesign;futureprospects
随着经济的发展，生活水平的提高，人们在保证生活质量的同时，对自身完美的追求度也有了进一步的提升。白皙、细腻、水润健康的肌肤越来越受到人们的青睐。有相关数据显示，2011年美白产品的比例占面部护理产品的的百分之24.2%，这可谓是一个相当庞大的数据，而且仍处于上升趋势。俨然，美白配方的设计已经成为化妆品市场的主流。
图1黑色素的合成示意图Fig1synthesisschemeformelanin
成优黑素和褐黑素[3]。其一，由多巴醌开始进行一系列复杂的反应合成多巴色素，多巴色素在多巴色素互变酶（TRP-2），DHICA氧化酶（TRP-1）的接连催化下形成优黑素，同时，多巴色素又能自发的发生反应，生成5,6二羟基吲哚，在酪氨酸酶催化下形成优黑素[4]；其二，多巴醌在谷胱甘肽(GSH)或半胱氨酸（Cys）的催化作用下生成了褐黑素[5]；优黑素和褐黑素共同组成了人体的黑色素.合成图见图1。
本文针对黑色素的形成因素、机理进行探讨，进行全面的概括，对黑色素的抑制进行总结，对美白产品配方研发提出总方案，为我国的后续化妆品研发人员提供参考[1]。
1.2黑色素形成的胞外因素
黑色素的形成不仅是细胞内酶催化反应的结果，同时也是胞外的物质作用的行为。碱性成纤细胞生长因子（bFGF）由155个氨基酸组成[6]，促进创伤的愈合，细胞（包括黑色素细胞）的生长；黑色素形成过程中，存在的两种胞外物质，内皮素-1和内皮素-2，它们是成熟的黑色素细胞到角质层传递的信号分子
[7]
1黑色素的形成过程
黑色素的形成，主要是胞内反应，胞外反应以及传递，外源刺激的共同结果。
1.1黑色素形成胞内因素
目前公认的人体黑色素，主要涵盖两类，即为优黑素和褐黑素[2]，其中以优黑素危害为主。合成途径为：色素母细胞活化，分泌麦拉宁色素，紫外线等因素刺激麦拉宁色素，激活酪氨酸酶（TYR）的活性，在氧气的存在下，伴随一定的5,6-二羟基吲哚酸（DHICA）氧化酶（TRP-1）的参与，酪氨酸酶以酪氨酸（Tyr）为底物，两步催化生成多巴醌，由此开始分开两条途径分别合
；神经细胞生长因子（NGF）由两个118个氨基酸组成的单链通
过非共价键结合而成的二聚体，能够诱导神经纤维定向生长，刺激胞体和树突的发育与再生，当紫外线照射，它可以分泌某种神经保护物质，保护和修复自身，通过神经元化的PC12细胞得到验证[8]；白细胞介素是一种细胞胞的调节因子，在信息传递，免疫调节，对抗炎症反应有着很重要的作用，唐碧霞等人研
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工艺控制究显示，在治疗晚期的恶性黑色素瘤，高剂量重组人白细胞介素2（rhIL-2）对其有一定的疗效，并具备一定的安全性[9]。
激素的调节也是一个重要的胞外控制的因素。首当其冲的黑素细胞刺激素（MSH），有两种结构，为13肽的α-MSH和18肽的β-MSH，有研究显示α-MSH本能的与一种黑皮素受体-1（MC1R）的因子结合，通过激活腺苷酸活化酶的活性进而激活酪氨酸酶的合成表达，促进黑色素合成，同时具有促树突形成，细胞增殖的作用，在受到紫外线照射时，黑素细胞（MC）会产生一种超氧阴离子，对细胞造成伤害，此时，α-MSH会再次激活酪氨酸酶，使其对超氧阴离子进行催化，来保护皮肤使皮肤[10]；雌激素可刺激黑色素细胞分泌黑色素颗粒，对黄褐斑的发病可能具有促进作用。有研究表明一定浓度的雌激素可以提高酪氨酸酶的活性,促进黑色素细胞合成色素[11]；促肾上腺皮质激素（ACTH）可作为α-MSH的前体，能够促进黑色素的形成，促进黑素细胞的增殖[12]。
考虑进行搭配。
2.2乳化体系的选定
现阶段，美白化妆品的乳化体系现在多以O/W，W/O/W这两种为主，主要在于制作出来的膏体美观是一方面，重要的是能与皮肤有很好的亲和性[16]。不同的功效原料，其溶解性能是不同的，部分喜好水溶，部分喜好油溶，对于保证所选原料有效功效的发挥，乳化体系的选择是尤为重要的，这样也能保证体系的稳定性。合理的乳化体系有助于功效原料渗入肌肤，有利于功效成分更好的发挥自身作用，达到设计配方的一个功效预计标准。
2.3安全性保证
主体原料敲定后，辅助原料的添加也很重要，这也是对配方安全性保障的重要因素之一。适当的抗敏成分加入，保证整体配方的安全性基础，美白的成分在一个健康环境中发挥功效，效果才会立竿见影；适当的遮光成分，减缓紫外线照射，给皮肤带来的伤害；角质软化成分，促进角质层多余表皮的剥落，加速机体细胞的新陈代谢；促渗透的成分加快功效成分的渗入，抑制黑色素生成机制；抗氧化的成分，加入的美白成分多数为还原型的物质，制成的膏体容易变黄，加入一定抗氧化的成分，减缓功效成分的氧化；以及防腐剂，香精的加入。瓶器的选定对美白产品的功效成分的保护也不可忽略，一般选定棕色，真空瓶为佳；选用时段这一因素也应考虑进去，不同的美白产品所添加的功效原料不同，白天和夜晚的使用倒置有可能物极必反。
1.3黑色素形成的外源性因素
紫外线是一种不会引起人视觉反应的光波，按其辐射波长的不同主要分为三个波段，UVA（320～400nm）、UVB（280～
[13]320nm）、UVC（180～280nm），对人体皮肤造成伤害的以UVA
为主，UVB为辅，日光中98%的UVA能穿过臭氧层和大气层直接到达地球表面，刺激肌肤的真皮层，破坏弹性纤维和胶原蛋白纤维，将造成皮肤晒黑，光敏感，光老化；UVB到达地球表面的量2%左右，但皮肤长期经历UVB的照射，会出现皮肤发红，脱皮，红肿，患皮肤癌的几率增加[14]。
除此之外，温度也对黑色素的形成有一定影响，长时间处于高温的环境中，皮肤会变得发红，干燥，会导致皮肤敏感，影响皮肤的正常代谢，加速黑色素的形成；空气质量同样对皮肤黑色素的形成有一定的伤害，污染的空气中存在大量的有害因子，与皮肤接触直接损害肌肤，污染空气也能进入人体，长期的吸入，会造成肾功能衰竭，进而造成黑色素的沉着。
3结语
经济的发展带动美白产品的需求量的逐步增加，人们对化妆品的认知度也在进一步提升，在追求美白功效的同时也越来越关注化妆品的质量安全问题，人们对产品的的选取更为严格，温和、无刺激、安全、高效的完美结合已经是当今消费者在选取产品的个人准则。基于现阶段的需求，选取天然的原料，加之科技的手段，结合绿色环保的友好理念研制安全、高效的美白产品，将成为未来化妆品的一个主流趋势。
2美白化妆品的配方设计
美白化妆品在遵循安全、稳定的前提下，又立意出美白这一功效。美白化妆品要达到一定的功效，原料的复配，乳化体系的选择至关重要[15]。
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2.1原料的复配
原料的合理复配不但能体现最终产品的稳定，更重要的是展现其具备针对性的美白效果。美白原料的选用，基于抑制黑色素形成机制，主要体现在抑制胞内，多巴色素互变酶，DHICA氧化酶的活性，胞外的抑制信号传递，角质层的剥落，防晒以及纵观整体的对抗氧自由基的一个过程，当然在设计美白配方的角度，基础保湿的前提下，注重消炎、抗敏，然后我们在考虑美白原料的复配添加，保湿、消炎、抗敏是为了使皮肤保持在一个健康的水平，皮肤的每部分组织才能发挥各自的功能，对预期的美白达到协同促进作用，所以美白配方原料的选择基于以上
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作者简介：张红(1990-)，女，汉，职称，硕士。通讯作者：张红。
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(上接第241页)方式证明其相对于现有技术具有预料不到的用途或者效果，而在后提交的证据是否考虑并接纳，从上述无效决定可以看出：所述的技术效果必须在原申请文件中明确记载，更严格的标准是：技术效果除了在原申请文件中明确记载以外，还必须是给出了相应实验数据的技术效果。这与审查实践就有关创造性判断中，请求人提供请求保护的主题具有预料不到的用途或者使用效果的证据是否考虑的原则一致。
综上所述，在创造性判断的关键点即取决于其预料不到的技术效果上，由于说明书未记载相关的效果数据，因此，该申请最终被无效。
【案例分析2】哌林多普利（又称培哚普利），法国施维雅药厂原研药品，商品名为“雅施达”。为非巯基长效ACE抑制剂，是一前体药物。用于治疗各种高血压与充血性心力衰竭。施维雅公司的雅施达在国内的销售额，2010年比2009年增长了10.05%。东英（江苏）药业有限公司是国内第一家生产培哚普利的企业。目前国内也仅有施维雅（天津）制药有限公司和东英（江苏）药业有限公司两家公司生产。
现有技术制备得到化合物结晶，但没有表征，本申请制备得到结晶，并通过X粉末衍射予以表征。由于根据现有技术的制备方法无法确认二者晶体相同，因此，考虑本申请化合物晶体的创造性。通常，在现有技术公开了已知化合物的晶体时，本领域技术人员有动机和启示制备不同于现有技术晶体的新晶体。因此，在创造性的判断中，本申请的结晶相对于现有技术已经存在的结晶是否具有预料不到的技术效果是主要的考量因素。对于该预料不到的技术效果，专利权人可以从两方面考虑，第一层效果是源于晶体本身给化合物所带来的物理和化学性质的改变；第二层效果是由于化合物成为晶体以后对于化合物成药的影响，如由溶解度改变所导致的生物利用度以及生物等效性的改变等。具体到本案，可以从本申请的晶体与现有技术的晶体比较，来确定两种晶体效果的优异。由于说明书仅描述了其制备得到的晶体相对于原有的化合物的优点，并未就
效果与现有技术晶体进行比较，因此，导致该申请最终被无效。
总结：
笔者认为，首先，化合物晶体创造性判断适用于《审查指南》第二部分第四章“发明创造性的审查”原则，即“三步法”判断法；同样，也适用于《审查指南》第二部分第十章“化合物的创造性”判断原则。其次，判断化合物晶体是否具备创造性很大程度上取决于其是否取得了预料不到的技术效果，这是关键。而对于药物化合物晶体的预料不到的技术效果，药物的治疗效果例外，因为治疗效果主要取决于药物化合物本身的结构，而非结晶形式。具体地，对于化合物晶体的预料不到的技术效果方面，针对化合物晶体而言，对于预料不到的用途或者效果，可以从两个层面去剖析：第一层用途或者效果是源于晶体本身给化合物所带来的物理和化学性质的改变，实际上是化合物晶体所普遍具有的一般性质，如将化合物制备成晶体以外，晶体这种物理状态相对于非晶体如固体而言，通常表现在溶解度的改变、稳定性提高等，具有更易保存和运输等优点，对于原料药多晶型而言，还可以表现出包括吸湿性、流动性和可压缩性等影响药物制剂的物理特性；第二层用途或者效果是由于化合物成为晶体以后对于化合物成药的影响，如化合物晶体作为药物相对无定形等非晶体形态而言，由于其溶解度的改变通常会影响到药物制剂的生物利用度以及生物等效性等。
引文注释：
目，课题编号：Y130505，课题名称：药物晶型申请的创造性审查标准研究
①国家知识产权局学术委员会2013年度一般课题研究项
参考文献：
申请的创造性审查标准研究”，2013年.
[1]课题编号：Y130505，负责人：崔军，课题名称：“药物晶型[2]2007年7月美国FDA发布、2009年6月药审中心组织翻
译的“仿制药晶型研究的技术指导原则”.
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