β内酰胺酶及其抑制剂简介

β-内酰胺酶及其抑制剂简介

抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的B（金属酶）类。病原菌产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。在治疗微生物感染时，常将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。本文将对β-内酰胺酶及当前常用的抑制剂(克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦)的作用特点作简要介绍，以便于临床医生在应用这类药物时的选择 β-内酰胺酶分类

根据Bush2-Jacoby-Medeiros的分类法, β-内酰胺酶以底物谱和抑制剂不同分为4组 ,按各自的氨基酸和核苷酸序列属于 A、 B、 C、 D 4 类(表 1) 。第 1组是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶 ,分子类别属于C类 ,本组酶大部分由染色体介导 ,也可由质粒介导。第 2 组β-内酰胺酶数目最多 ,可被克拉维酸抑制 ,多由质粒介导。 本组酶根据对青霉素、 头孢菌素、 肟类β-内酰胺抗生素 ,邻氯西林 、羧苄西林和碳青霉烯类的水解活性分属 2a 、2b 、2be 、2c 、2d 、2e 6 个亚组 ,最近发现的不能被克拉维酸抑制的 TEM 型酶和染色体介导的 A 类碳青霉烯酶分别属于 2br 和 2f个亚组 ,除 2d的分子类别为 D类 ,其余各亚组均为类。第 3 组酶的作用需金属离子 Zn2 +的参与 ,故称为金属β-内酰胺酶。分子类别属B 类 ,不被克拉维酸抑制。本类酶底物水解谱广对青霉素类、 头孢菌素类、 碳青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂等广泛耐药。第 4 组酶包括少数青霉素酶 ,不被克拉维酸抑制 ,分子类别未定。

表1β-内酰胺酶分类

功能分类

1 2a 2b be

分子分类

C A A A

主要底物谱 头孢菌素类 青霉素类 青霉素类，头孢菌素类 青霉素类 ,窄谱和广谱头孢菌素类 ,单环类β-内酰胺类生素

质粒或染色体介导 质粒,染色体

质粒 质粒 ,染色体

质粒

—

代表酶

G杆菌的 AmpC 酶，PIR-1 ,MOX-1 ，CMY1-5

G+菌的青霉素酶 TEM-1 ,TEM-2 ,SHV-1

TEM3-29 ; TEM-42,43 ; TEM46-58 ; TEM60 ,63 , 66,68,70,72,88,90,92 ; SHV2-26 ; 产酸克雷伯氏菌的K1 ,PER21 ,PER22等

2br A 青霉素类 质粒 TEM59 ,65; M51;EM44-45 TEM30-41 ; TEM73-74 ; TEM76-79 ;TEM81-84 ; TRC-1

2c 2d 2e 2f,

A D A A

青霉素类,羧苄西林 青霉素类 ,氯唑西林

头孢菌素类

青霉素类 ,头孢菌素类 ,碳青霉烯类等

质粒 质粒 染色体 染色体

PSE-1 ,PSE-3 ,PSE-4 OXA1-30 ,PSE-2 变形杆菌诱导型头孢菌素酶

阴沟肠杆菌的NMC-A,粘质沙雷氏菌的 Sme-1 , IMP1-6

3 B 全部β-内酰胺类抗生素 ,包括碳青霉烯类

质粒 ,染色体 嗜麦芽单胞杆菌的 L1 ,脆弱类杆菌的 CcrA

4 未定 青霉素类 质粒 ,染色体 洋葱假单胞菌的青霉素酶

β-内酰胺酶抑制剂简介

β-内酰胺酶抑制剂的发展 目前应用较多的β-内酰胺酶抑制剂主要是针对A类酶的，如克拉维酸 (Clavulanic acid)，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)，这是三种临床上最常用的抑制剂。它们均为β-内酰胺衍生物，即它们与β-内酰胺抗生素一样，在结构中都存在一个β-内酰胺环。

克拉维酸(Clavulanic acid) 又称棒酸，属于氧青霉烷类（结构式见图1），是链霉菌的代谢产物。结构中含有β-内酰胺环与青霉素类及头孢菌素类的区别在于，其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸为较强的广谱β-内酰胺酶抑制剂，是各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的酶。其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β-内酰胺酶，本身仅有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。是第一个应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。

图1 克拉维酸结构式

舒巴坦(Sulbactam) 属于半合成青霉烷砜类（结构式见图2），是用于临床的第二种β-内酰胺酶抑制剂，也是第一个人工合成的此类抑制剂。舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，对奈瑟菌科和不动杆菌属具有良好抗菌活性。舒巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，对染色体介导的Class A酶有微弱的抑制作用。与青霉素类和头孢菌素类合用时，使因产酶而对前两类抗生素耐药的金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感）、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、脆弱拟杆菌等的MIC降到敏感范围之内。

图2 舒巴坦结构式

他唑巴坦(tazobactam) 是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的一种高效β-内酰胺酶抑制剂(结构如图 3)。它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果。他唑巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，较舒巴坦强，对染色体介导的 Class A酶有抑制作用。诱导产生β-内酰胺酶的作用弱于克拉维酸，更弱于舒巴坦,它是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦与数种β-内酰胺类抗生素产生极其有效的协同作用，增加了β-内酰胺类抗生素的抗菌活性并扩大了其抗菌谱。

图3 他唑巴坦结构式

β-内酰胺酶抑制剂合剂（BLICs）比较

从抗菌活性上看，含有青霉素类的BLICs对链球菌属有很好活性，主要用于有链球菌引起的感染如吸入性肺炎。BLICs对厌氧菌都有很好抗菌活性。从药物特点看，阿莫西林克拉维酸是国际上比较经典的BLICs，唯一同时具备静脉和口服制剂，可用于大肠埃希菌等肠杆菌科细菌的尿路感染的门诊治疗。性价比较高但不覆盖铜绿假单胞菌。哌拉西林他唑巴坦在国际上地位较高，头孢哌酮舒巴坦对鲍曼不动杆菌活性最好。我院β-内酰胺酶抑制剂合剂有阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦（我院BLICs的抗菌谱比较表2）。

表2 我院BLICs的抗菌谱比较

阿莫西林/克拉维酸钾 哌拉西林/他唑巴坦

头孢哌酮/舒巴坦

肠杆菌科细菌

++ +++ +++

铜绿假单孢菌等

- +++ +++

鲍曼不动杆菌

- ++ ++++

厌氧菌 ++++ ++++ +++

链球菌属 ++++ ++++ ±

MRSA - - -

注：-无作用 ±作用甚微 +有作用 ++良好作用 +++作用强

根据《抗菌药物临床应用管理办法》及我院抗菌药物分级管理制度，β-内酰胺酶抑制剂合剂属于限制级抗菌药，只有在严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对其敏感时方可选用，应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名。临床医师应根据抗菌药抗菌谱结合我院细菌耐药监测结果，正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生。

（参考文献略）