Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research May 14, 2011 Vol.15, No.20
骨关节炎：关节软骨退变的相关研究与进展★ 窦晓丽，段晓琴，夏 玲，袁望舒，曲福玲，罗媛媛，刘忠良
Osteoarthritis: Study and progress in articular cartilage degeneration
Dou Xiao-li, Duan Xiao-qin, Xia Ling, Yuan Wang-shu, Qu Fu-ling, Luo Yuan-yuan, Liu Zhong-liang Abstract
BACKGROUND: Articular cartilage degeneration in osteoarthritis is considered to a irreversible pathological changes, but the etiological factor and pathogenesis remain unclear.
OBJECTIVE: To summarize and discuss the etiology, mechanisms and the change of related biomarkers of osteoarthritis. METHODS: First author searched literatures from CNKI and Medline database from 2000 to 2010 using key words of
“osteoarthritis, articular cartilage, degradation, basic research, biological markers” in Chinese or English. The manuscripts were summarized from two aspects: role of relative factors caused osteoarthritis and related biomarkers. The pathology, biochemical, immune factors and research status of biomarkers of osteoarthritis were introduced.
RESULTS AND CONCLUSION: Totally 60 papers were searched and 20 papers were selected. The results showed that, type Ⅱ tropocollagen carboxypropeptide and carboxyl terminus increased in the process of articular cartilage degeneration. Matrix metalloproteinases, biological free radicals, nitric oxide and immune factors involved in osteoarthritis degeneration process, but the specific pathogenesis still needs to be explored.
Dou XL, Duan XQ, Xia L, Yuan WS, Qu FL, Luo YY, Liu ZL. Osteoarthritis: Study and progress in articular cartilage degeneration.Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(20):3763-3766. [http://www.crter.cn http://en.zglckf.com]
摘要
背景：骨关节炎关节软骨退变被认为是不可逆的病理改变，但其病因及发病机制不清。 目的：总结并探讨骨关节炎的病因、发病机制及相关的生物标志物的最新基础研究进展。
方法：由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI：2000/2010)和Medline数据库(2000/2010)，检索词分别为“骨关节炎，关节软骨，退行性变，基础研究，生物标志物”和“Osteoarthritis，Articular cartilage，degradation，basic research，Biological markers”，语言分别设定为中文和英文。从引起骨关节炎发病的相关因素的作用及相关的生物标志物的变化2方面进行总结，对病理、生物化学和免疫等相关因素及生物标志物的研究现状进行介绍。
结果与结论：共检索到60篇文章，按纳入和排除标准对文献进行筛选，共纳入20篇文章。结果发现，关节软骨退行性变过程中可出现Ⅱ型原胶原羧基端前肽及Ⅱ型胶原羧基端肽等细胞因子的升高，基质金属蛋白酶、生物自由基、一氧化氮及细胞和体液免疫等参与了骨关节炎退行性变的过程，但其具体发病机制目前仍不明确。 关键词：骨关节炎；关节软骨；退行性变；基础研究；生物标志物；骨组织构建 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.20.037
窦晓丽，段晓琴，夏玲，袁望舒，曲福玲，罗媛媛，刘忠良．骨关节炎：关节软骨退变的相关研究与进展[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(20):3763-3766. [http://www.crter.org http://cn.zglckf.com]
0 引言 1 资料和方法
骨关节炎是一种常见的慢性致残性疾病，1.1 资料来源 由第一作者用计算机检索中国严重威胁中老年人的健康，影响其日常生活活期刊全文数据库(CNKI：2000/2010)和Medline动能力。
数据库(2000/2010)，检索词分别为“骨关节炎，在年龄超过50岁的人群中，骨关节炎在导关节软骨，退行性变，基础研究，生物标志物”致长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病。成年和“Osteoarthritis，Articular cartilage，人关节软骨再生能力有限，关节软骨退变被认degradation，basic research，Biological 为是不可逆的病理改变，但其病因发病机制至markers”，语言分别设定为中文和英文。 今不清。
1.2 入选标准 ①具有原创性，论点论据可靠的文章以此总结并探讨骨关节炎的病因、发骨关节炎发生相关基础研究进展类文章。②观点病机制及相关的生物标志物的改变，以期对今明确，分析全面的关节软骨退行性变生物标志物后骨关节炎的基础及临床研究提供新的思路和的临床应用类文章。③文献主题内容与关节软骨理论依据。
退行性变基础研究联系紧密的文章。
ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH Department of Rehabilitation Medicine, the Second Clinical Hospital of Jilin University, Changchun 130041, Jilin Province, China
Dou Xiao-li★,
Studying for master’s degree, Department of Rehabilitation Medicine, the Second Clinical Hospital of Jilin University, Changchun 130041, Jilin Province, China Shanshan10086@ 126.com
Received: 2011-01-08 Accepted: 2011-03-09
吉林大学第二临
床医学院康复医学科，市吉林省长春
130041 窦晓丽★，女，1984省商丘市人，汉年生，河南族，硕士，吉林大学在读关节炎康复的研主要从事骨究。Shanshan10086
@126.com
中图分类号:R318 文献标识码:B
文章编号: 1673-8225 (2011)20-03763-04
收稿日期：2011-01-08 修回日期：2011-03-09 (2010102400/WJ·Z)
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排除标准：①非关节软骨退行性变基础研究类文章。②与骨关节炎发生机制无关的基础研究类文章。③重复性研究。
1.3 文献质量评估 共检索到60篇文献，按入选标准及排除标准筛选后，共纳入20篇文章[1-20]
。纳入的文献
分别采用了免疫组织化学方法[5-9, 18]
，荧光定量PCR或
RT-PCR及电镜方法
[2, 12, 15]
和免疫印迹方法
[16-17]
。
1.4 数据的提取 研究内容由5人独立提取并通过讨论解决分歧。信息记录侧重于关节软骨退行性变机制及生物标志物。
2 文献证据综合提炼 2.1 纳入文献基本情况 纳入的文献包括病理学方面研究类文章4篇
[1-4]
，生物化学方面研究类文章6篇
[5-10]
，
免疫学研究类文章10篇[11-20]
。以此为依据对关节软骨
退行性变的相关的基础研究进行了归纳和总结。 2.2 纳入资料的研究结果特征
2.2.1 骨关节炎的病因 骨关节炎的发生与年龄、遗传易感性、骨密度、雌激素水平、营养缺乏等全身因素和关节损伤、体质量和关节失稳等局部因素密切相关。 2.2.2 病理学方面研究现状
关节软骨的变化：初期关节软骨基质内蛋白多糖减
少，软骨表面的胶原纤维变性退化，呈裂隙性磨损、糜烂，逐步形成溃疡，最后因反复摩擦，软骨表面破坏，软骨下骨显露，关节间隙变窄。骨表面可覆盖有部分新软骨修补区，可伸延至边缘形成骨赘。发生骨关节炎的关节都有一个显著的特点—骨赘形成，这是鉴别骨关节炎和其他关节炎的标志。骨赘生长的确切意义尚未明确，但它可能有助于维持关节稳定性[1]
。
滑膜和滑液的变化：初期可无明显变化。坏死、脱落
的软骨可激惹关节囊和滑膜，使其充血、水肿、滑液分泌增多，产生继发性滑膜炎。关节滑液变稀，影响了其对关节软骨的润滑和营养功能。接着滑膜增生、肥厚，关节囊纤维化并挛缩，最后导致关节纤维性僵硬，严重影响关节活动度。
软骨胶原和蛋白多糖的变化：关节软骨之所以能承受
瞬间压力，主要依靠的不是软骨细胞内的成分，而是细胞外间质结构的完整性。在骨关节炎中，软骨间质不断被破坏致使关节功能逐步丧失，主要表现为：关节软骨中的蛋白多糖含量下降，导致其浓度及组成成分的比例和分子链的变化。其次，Ⅱ型胶原纤维走行方向的变化，减弱了其对蛋白多糖的限制。
组织细胞水平变化：随骨关节炎加剧，退变的软骨细
胞数目逐渐增加，这些细胞含有大量的细胞内丝状物和溶酶体样结构，这些结构可进一步加重关节软骨的退 变[2]
，而外力作用会加速这一过程。软骨细胞受损后不
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窦晓丽，等．骨关节炎：关节软骨退变的相关研究与进展
能再分泌产生胶原纤维，进而使软骨进一步遭到破坏[3]
。 总之，在骨关节炎的病理过程中既有关节软骨的退行性改变，又有关节形态学的修复、负重表面的重新分布和稳定性的重建，但实际上破坏程度远较修复快，从而使关节面逐渐被侵蚀破坏[4]
。
2.2.3 骨关节炎生物化学方面研究进展 骨关节炎时基质中可用于作为骨关节炎标志物的一些生物分子如下：
Ⅱ型原胶原羧基端前肽：骨关节炎关节软骨破坏的同
时伴随着软骨修复的过程。Ⅱ型胶原在合成时先形成高分子量前体，前体中含有非螺旋结构的羧基端(C)前肽，这种前肽裂解后进入体液，因此测定其含量可反映关节软骨的合成代谢。因此，检测关节液中Ⅱ型原胶原羧基端前肽水平可反映软骨细胞在骨关节炎中合成胶原的能力[5]
。
Ⅱ型胶原羧基端肽：骨关节炎发生时，关节软骨Ⅱ型
胶原在蛋白酶作用下首先裂解产生 C 端肽，即Ⅱ型胶原羧基端肽。由于Ⅱ型胶原羧基端肽是一种可在血、尿及关节滑液中检测的标志物，其样品具有较长时间的稳定性，对临床常规检测更有意义，因此逐渐成为研究骨关节炎的首选标志物[6]
。
软骨寡聚基质蛋白：软骨寡聚基质蛋白是软骨非胶原
蛋白的主要成分，是一种细胞外糖蛋白，属于血小板反应素家族，又名血小板反应素5。研究表明软骨寡聚基质蛋白主要由间质细胞如滑膜细胞和皮肤成纤维细胞产生，其生理作用主要是促进胶原合成与装配。在对转基因小鼠进行的动物实验中发现，软骨寡聚基质蛋白 mRNA表达上调与软骨寡聚基质蛋白重新分布是骨关节炎病程中关节软骨退变早期阶段的特征性改变。由于软骨寡聚基质蛋白只在关节内高表达，具有明显的组织特异性，因此其作为关节软骨病损标志物已越来越受到重视。
软骨基质蛋白：软骨基质蛋白又称人软骨糖蛋白39，
属于壳质酶蛋白家族，但不具有壳质酶活性，主要由关节软骨细胞、滑膜细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等产生，其 mRNA 在软骨细胞及肝脏中表达强烈。免疫组织化学研究表明，软骨基质蛋白染色主要集中在骨关节炎软骨的表层和中层的软骨细胞中，而不是深层软骨细胞中，且在正常人的软骨中几乎检测不到。Takahashi 等[7]
在对71例膝骨关节炎女性患者的研究中发现，有症状的 骨关节炎患者血清软骨基质蛋白比无症状者的软骨基质蛋白水平增高更明显，并进一步观察到软骨基质蛋白水平与影像学分级有关，但与关节间隙无相关性[5]
。这提示血清的软骨基质蛋白水平可反映关节软骨的降解破坏程度，还可反映局部疾病的活动性，是关节破坏的一个局部诊断性标志物。
基质金属蛋白酶：是基质降解的主要介质，与循环系
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窦晓丽，等．骨关节炎：关节软骨退变的相关研究与进展
统中的纤维蛋白溶酶和局部合成的纤溶酶原一起，快速降解软骨[8]
。在炎症刺激下，关节滑液中的基质金属蛋白酶浓度迅速升高，与此同时，基质金属蛋白酶的抑制物基质金属蛋白酶抑制因子表达下降，导致关节软骨细胞外基质中的Ⅱ型胶原、蛋白多糖和弹力纤维等过度降解，从而使关节软骨破坏、退变，是骨关节炎发生的基本环节。基质金属蛋白酶不同亚型对各基质成分的降解能力差异很大，许多学者认为它们在软骨退变的不同阶段所起的作用也可能各有侧重。
生物自由基：自由基可对氨基酸、多肽和蛋白质进行
化学修饰，改变其结构和功能，增加其对蛋白水解酶的敏感性，促进其降解，使细胞膜发生脂质过氧化，成为许多疾病发生的基础[4]
，它可通过对细胞生物膜、蛋白质、核酸等的损伤机制，引起软骨细胞的形态、生长状态和功能改变，抑制软骨细胞蛋白多糖的合成功能，使胶原的分泌由Ⅱ型转变为Ⅲ型，势必引起软骨的损伤退变[9]
。研究证实，自由基可在损伤软骨细胞、降解细胞外基质的同时形成自身抗原，破坏机体的耐受性，导致淋巴系统机能异常及自身免疫发生
[10]
。
一氧化氮：大量研究证明过量的一氧化氮可抑制软骨
细胞合成软骨基质，增加Ⅱ型胶原裂解，抑制软骨细胞增殖[9]
。体外实验表明，一氧化氮还可直接引起软骨细胞以凋亡方式死亡。近期的研究结果表明，一氧化氮不仅与早期细胞凋亡有关，而且也参与了后期的退行性疾病过程中。一氧化氮还可促进白细胞介素介导软骨降解作用，影响基质生物合成，减少软骨细胞合成白细胞介素受体拮抗剂[3]
。
2.2.4 骨关节炎的免疫学研究进展 Fritz等
[11]
提出，
在胚胎和出生后的个体发育过程中，软骨组织是与个体自身免疫监视系统相隔离的，即所谓的“隐蔽抗原”假说，软骨受到损伤后软骨成分暴露出来，引起抗自体软骨成分的自身免疫反应，产生的抗胶原抗体抑制软骨细胞DNA、硫酸多糖和胶原的合成，进一步加重软骨的退变，使更多的软骨成分暴露出来，再次激发自身免疫反应，形成恶性循环。胶原抗体到底是关节软骨退变的始因还是结果，目前尚无充分的证据，有待于进一步研究证实。
细胞和体液免疫：现在倾向认为滑膜中的寡克隆化B细胞可以激活T细胞并可诱发、维持骨关节炎关节中的慢性炎症反应。骨关节炎滑膜中T细胞从血管中渗出后聚集在局部以特异的方式被激活，主要产生TH1形式的细胞因子，可以激活巨噬细胞，这些均支持骨关节炎滑膜中存在特异性细胞免疫反应
[12]
。
细胞因子：分解性细胞因子和合成性细胞因子之间的
平衡维持着软骨基质合成代谢和分解代谢的平衡，2者之间的平衡失衡是骨关节炎软骨基质的降解和破坏的基本原因
[13-14]
。
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分解性细胞因子白细胞介素来源于巨噬细胞、成纤维细胞、软骨细胞、滑膜细胞和破骨细胞等，刺激软骨细胞和滑膜产生基质金属蛋白酶等蛋白酶，促进软骨基质的降解
[15]
；刺激软骨细胞和滑膜产生一氧化氮软骨细
胞的凋亡；促进软骨细胞和滑膜细胞产生前列腺素 E2参与炎症反应；促进成骨细胞样细胞的增殖和骨吸收，参与骨质增生和软骨下骨囊性变的形成；介导软骨细胞分化，调节软骨细胞表型变成成纤维细胞表型；抑制蛋白多糖的合成；抑制软骨细胞的增殖。有研究发现，与正常滑膜相比，Ⅰ度骨关节炎滑膜中白细胞介素1受体Ⅰ，白细胞介素1受体Ⅱ，白细胞介素1受体AcP的表达均显著增高，且白细胞介素1受体Ⅰ，白细胞介素1受体AcPTFN的表达显著高于白细胞介素1受体Ⅱ，但在Ⅱ和Ⅲ度骨关节炎滑膜中，其3者的表达无显著高于正常骨关节炎滑膜
[16]
。
肿瘤坏死因子α和白细胞介素只有3%的同源性，但肿瘤坏死因子α在很大程度上与 白细胞介素有类似的靶组织效应。在正常关节滑液中未检出肿瘤坏死因子α，骨关节炎患者血清中肿瘤坏死因子含量增多，尤其关节液中含量明显增高。白细胞介素和肿瘤坏死因子α还可促使软骨细胞产生诱导性一氧化氮合酶、磷脂酶A2和环氧合酶2，在这些酶作用下产生的自由基一氧化氮和炎性介质前列腺素E可降低软骨细胞合成细胞外基质的功能
[17]
。Nakoshiy等
[18]
研究证实肿瘤坏死因子
在骨关节炎软骨中上调，还刺激其他类型细胞中的血清韧黏素C表达。
趋化因子通过诱导产生一些相关的酶来参与软骨的破坏，抑制其修复，并抑制基质金属蛋白酶抑制因子的活性和蛋白多糖的合成，并促使蛋白多糖从软骨细胞中释放出来，从而加剧骨关节炎软骨的破坏。趋化素样因子1是北京大学人类基因研究中心在国际上首次克隆的一个细胞因子，具有CC家族趋化因子的结构特征和基本功能。趋化素样因子1可抑制兔关节软骨细胞DNA、胶原及蛋白多糖的合成，并促进诱导型一氧化氮合酶转录。
促合成代谢的因子胰岛素样生长因子是软骨合成的介质，可以增加蛋白多糖的合成，减少软骨的降解。有症状和无症状骨关节炎患者血清中胰岛素样生长因子1的水平存在差异，提示胰岛素样生长因子1与骨关节炎的症状有关。
转化生长因子β一方面促进软骨细胞的合成代谢、刺激蛋白多糖和DNA合成，另一方面抵抗软骨基质的分解代谢，对基质金属蛋白酶抑制因子有很强的调控作用，可抑制基质金属蛋白酶表达。骨形态发生蛋白是转化生长因子β的超家族成员之一，具有诱导间充质细胞分化成软骨细胞形成软骨组织的能力。研究已发现骨形态发生蛋白2可显著促进传代软骨细胞的基质合成，可
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使已丢失软骨表型的反分化软骨细胞有向恢复软骨细胞表型方向分化的可能。
调节其他细胞因子作用的调节因子 如白细胞介素6和白血病抑制因子等。白细胞介素6 是促进 B 淋巴细胞增殖、分化产生抗体的必需因子，当水平升高时，会增强机体对软骨等组织的自身免疫应答，加重软骨的退变
[19]
。白血病抑制因子调节软骨、骨的代谢，诱导骨
的吸收与形成，并能通过人软骨细胞诱导胶原酶及基质金属蛋白酶的表达。在骨关节炎滑液中，白血病抑制因子参与调节白细胞介素1和诱导的关节软骨的退变，并能促进白细胞介素6 的生成，它刺激软骨蛋白多糖的吸收及一氧化氮产生，却不影响基质金属蛋白酶抑制因子的产生[20]
。
3 小结
骨关节炎主要的病理改变为关节软骨退行性改变和关节边缘、软骨下骨质反应性增生，此过程中关节软骨、滑膜和滑液、软骨胶原和蛋白多糖及组织细胞等均发生了一系列的变化，并引起了Ⅱ型原胶原羧基端前肽及Ⅱ型胶原羧基端肽等细胞因子的升高。基质金属蛋白酶、生物自由基、一氧化氮及细胞和体液免疫等参与了骨关节炎退行性变的过程，但骨关节炎的发生发展可能是一种因素或多种因素联合作用的结果，至今对其发病
机制仍无明确定论。未来实验将继续揭示各种因素在骨关节炎发生发展过程中发挥的作用及相互之间的关系，为临床康复治疗提供可靠的理论依据和可行的指导方法，从而减少由骨关节炎带给患者的病痛，提生活质量，减少骨关节炎带来的医疗资源的消耗。另外，随着分子
生物技术的发展，各种生物标志物在骨关节炎中的作用
及其基因导入骨关节炎病变细胞将会是更新的研究领
域。
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关于作者：文章资料收集、成文和由第一作者完成，
文章责任人为窦晓丽。由段晓琴与刘忠良参与审校。 利益冲突：课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经 济组织直接或间接的经济或利益的赞助。 伦理批准：没有与相关伦理道德冲突的内容。 此问题的已知信息：有很多因素参与了骨关节炎退行 性变的过程，但它们相互之间的关系，骨关节炎的发生发 展是一种因素还是多种因素联合作用的结果，这些问题至 今仍无明确定论。
本综述增加的新信息：关节软骨退行性变过程中关节
软骨、滑膜和滑液、软骨胶原和蛋白多糖及组织细胞等均
发生了一系列的变化，并引起了Ⅱ型原胶原羧基端前肽及
Ⅱ型胶原羧基端肽等细胞因子的升高。基质金属蛋白酶、
生物自由基、一氧化氮及细胞和体液免疫等参与了骨关节 炎退行性变的过程。 临床应用的意义：文章剖析了关节软骨退行性变过程
中病理、生物化学、免疫因素发生的相应变化及它们的作
用，为骨关节炎的基础及临床研究提供新的思路和理论依
据。
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