阿瑞匹坦胶囊的临床试验
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发布时间：2022-04-23 13:52
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时间：2023-09-15 22:27
高度致吐性化疗（HEC）国内临床研究在中国开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心、Ⅲ期临床研究中，在接受化疗（包括顺铂70 mg/m2）的412例中国患者中对阿瑞匹坦治疗方案与标准治疗方案用于预防化疗引起的呕吐（CINV）的作用进行了比较。阿瑞匹坦治疗方案包括：第1天阿瑞匹坦服用剂量为125 mg，第2-3天剂量为80 mg/天，与格拉司琼（3 mg 静脉输注，第1天）和地塞米松（第1天6 mg，第2-4天3.75 mg）进行联合治疗。标准治疗方案包括安慰剂与格拉司琼（第1天3 mg 静脉输注）和地塞米松（第1天10.5 mg，第2-4天7.5 mg）进行的联合治疗。在第1周期中，对急性期（顺铂治疗后0-24小时）、延迟期（顺铂治疗后25-120小时）和总观察期（顺铂治疗后0-120小时）阿瑞匹坦的止吐活性进行了评价。主要疗效评价是基于总观察期中报告为完全缓解（没有出现呕吐和没有使用补救治疗）的患者比例。次要疗效评价是基于报告如下情况的患者比例：在急性期和延迟期中报告为完全缓解，在总观察期、急性期和延迟期中没有出现呕吐，以及在总观察期中没有对日常生活和首次呕吐发作的时间造成影响。探索性评价是基于报告如下情况的患者比例：在急性期、延迟期和总观察期中报告为完全控制和总体控制，在总观察期中未出现任何显著恶心和未出现恶心（具体见表1）。 阿瑞匹坦治疗方案在总观察期和延迟期中的完全缓解（主要终点）和未出现呕吐（次要终点）均显示优效性。另外，对于首次出现呕吐时间这一次要终点，阿瑞匹坦治疗方案相对于标准治疗方案对患者具有更佳的治疗受益。此外，对于一些探索性终点，例如总观察期和延迟期中的完全控制、总体控制、未出现显著恶心和未出现恶心，阿瑞匹坦治疗方案的治疗受益在数值上优于标准治疗方案。根据性别进行的亚组分析显示，女性患者在总观察期中达到完全缓解的比例（阿瑞匹坦治疗方案的.7%相对于标准治疗方案的32.9%）高于男性患者（阿瑞匹坦治疗方案的72.1%相对于标准治疗方案的70.1%）。阿瑞匹坦治疗方案的治疗受益始终更佳。全球临床研究在2项对照、随机化临床研究中，在1094名接受包含顺铂， 70 mg/m2的化疗的患者中对阿瑞匹坦治疗方案与标准治疗方案预防化疗引起的呕吐（CINV）进行了比较。其中部分患者还接受了其它化疗药物，例如吉西他滨、依托泊苷、氟尿嘧啶、酒石酸长春瑞滨、多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇或多西他赛。阿瑞匹坦疗法为第1天口服阿瑞匹坦 125 mg，第2天和第3天每日口服80 mg，第1天给予昂丹司琼 32 mg静脉输注并口服地塞米松 12 mg，第2至4天口服8 mg，每日一次。标准疗法为安慰剂加第1天给予昂丹司琼 32 mg静脉输注并口服地塞米松 20 mg，第2至4天口服8 mg，每日两次。该临床试验中采用了静脉输注昂丹司琼32mg为对照，由于在研究中发现昂丹司琼高剂量使用引起心脏不良事件增加（剂量依赖性QT间期延长），该剂量已不再被推荐使用，请参考所选择的5-HT3拮抗剂的说明书以选择合适的剂量。在第1周期中，对阿瑞匹坦在急性期（顺铂治疗后0至24小时）、延迟期（顺铂治疗后25至120小时）和总观察期（顺铂治疗后0至120小时）的止吐疗效进行了评估。根据以下复合参数对有效性进行评估：完全缓解（定义为未出现呕吐发作和未使用补救治疗）和完全控制（定义为未出现呕吐发作、未使用补救治疗和最大恶心视觉模拟量表 [VAS]评分小于25 mm）。对每项研究和2项研究合并后的结果进行评估（具体见表2）。 在合并分析中，接受阿瑞匹坦治疗的患者在第1周期获得完全缓解和完全控制的比例显著高于接受标准治疗的患者。在接受阿瑞匹坦治疗和标准治疗的患者中，第1周期的急性期和延迟期观察到的完全缓解和完全控制的比例有显著的统计学差异。对这两个研究分开分析，也可观察到上述结果。使用功能生活指数-呕吐（FLIE）评估恶心和呕吐对患者日常生活的影响，这是经过验证的患者报告的结局参数。在混合分析中，根据FLIE总评分，接受阿瑞匹坦治疗的患者中，恶心和呕吐对日常生活未产生影响的比例显著（p 多周期扩展期：在相同的2项临床研究中，共有 851名患者继续参加最多6个化疗周期的多周期扩展期。在所有周期中，阿瑞匹坦疗法的有效性得以维持。中度致吐性化疗（MEC）在一项随机、双盲临床研究中，共有866名患者接受了包含环磷酰胺750 - 1500 mg/m2；或环磷酰胺500 - 1500 mg/m2和多柔比星（60 mg/m2）或表柔比星（100 mg/m2）的化疗，研究比较了阿瑞匹坦加昂丹司琼/地塞米松疗法与标准疗法（安慰剂加昂丹司琼8 mg口服（第1天2次，第2天和第3天每隔12小时）加地塞米松 20 mg口服，第1天）。在第1周期，对阿瑞匹坦在急性期（化疗后0至24小时）、延迟期（化疗后25至120小时）和总观察期（化疗后0至120小时）的止吐活性进行了评估。根据以下复合参数对有效性进行评估：完全缓解（定义为未出现呕吐发作和未使用补救治疗）和恶心和呕吐对日常生活的影响（见表3）。 在这项研究中，在接受阿瑞匹坦治疗的患者（51％）中，第1周期内出现总观察期内完全缓解（主要终点）的比例显著（p = 0.015）高于接受标准治疗的患者（42％）。未经调整的完全缓解的绝对差异（8.3％）提示了20％的相对改善率（相对风险比= 1.2，阿瑞匹坦疗法/标准疗法）。此外，在接受阿瑞匹坦治疗的患者中，第1周期出现急性期和延迟期内完全缓解的比例高于接受标准治疗的患者。在这项研究中，根据FLIE总评分大于108，在接受阿瑞匹坦治疗的患者中，第1周期内恶心和呕吐未对日常生活产生影响的比例显著高于接受标准治疗的患者，有统计学差异。 多周期扩展期：共有 744名患者继续参加最多4个化疗周期的多周期扩展期。在所有周期内，阿瑞匹坦疗法的有效性得以维持。在第2项多中心、随机、双盲、平行分组的临床研究中，在848名接受包含任何静脉输注的奥沙利铂、卡铂、表柔比星、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、柔红霉素、多柔比星；环磷酰胺，静脉输注（小于1500 mg/m2）；或阿糖胞苷，静脉输注（大于1 g/m2）的化疗方案的患者中对阿瑞匹坦疗法与标准疗法进行了比较。随机接受阿瑞匹坦疗法的患者包括76％的女性和24％ 的男性。接受阿瑞匹坦疗法的患者因各种肿瘤类型接受了化疗，包括52％的乳腺癌患者、21％的胃肠道癌（包括结肠直肠癌患者）、13％的肺癌患者和6％的妇科癌症患者。阿瑞匹坦疗法为第1天口服EMEND 125 mg，第2天和第3天每日口服 80 mg，第1天2次口服昂丹司琼 8 mg，第1天口服地塞米松 12 mg。标准疗法为安慰剂加昂丹司琼8 mg口服（第1天2次，第2天和第3天每隔12小时），第1天口服地塞米松 20 mg。在第1周期，对阿瑞匹坦在急性期（开始化疗输注后0至24小时）、延迟期（开始化疗输注后25至120小时）和总观察期（开始化疗输注后0至120小时）的止吐活性进行了评估。根据以下主要终点和关键的次要终点对有效性进行评估：在总观察期（化疗后0至120小时）内未出现呕吐、阿瑞匹坦疗法预防化疗引起的呕吐（CINV）的安全性和耐受性评估，以及在总观察期（化疗后0至120小时）内的完全缓解（定义为未出现呕吐和未使用补救治疗）。 在这项研究中，接受阿瑞匹坦疗法的患者在第1周期的总观察期未出现呕吐（主要终点）的比例（76％）显著（p
